Bimedoc, en partenariat avec DDI Predictor incubé par la société d’accélération du transfert de technologies (SATT) Pulsalys, commercialise l’outil CReAT (Creatinine Renal clearance and Adaptation of Therapy) : outil de prédiction quantitative de la variation d’exposition des médicaments chez les patients en état de souffrance rénale (insuffisance rénale et hyperfiltration rénale). Cet outil informe les professionnels de santé des adaptations recommandées des posologies de médicaments à la fonction rénale, estimée par la clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft & Gault ajustée au poids idéal.
Évaluation du besoin médical
L’insuffisance rénale correspond à une diminution plus ou moins marquée des fonctions rénales. Cette condition est avant tout définie de manière biologique, se manifestant par une élévation des taux d’urée et de créatinine dans le sang. Le rein, organe vital responsable de la production d’hormones et de l’élimination des déchets toxiques de l’organisme, voit sa défaillance partielle ou totale entraîner de profonds impacts sur la vie quotidienne¹.
Il est difficile de déterminer précisément le nombre de personnes atteintes d’insuffisance rénale, car la maladie, indolente, ne se manifeste souvent que dans des stades très avancés, après des années d’évolution silencieuse.
Le Réseau épidémiologie et information en néphrologie (REIN) recense les patients sous dialyse ou ayant bénéficié d’une greffe. Fin 2021, plus de 90 000 personnes étaient traitées pour une insuffisance rénale chronique terminale². Chaque année, le nombre de nouveaux cas progresse, touchant principalement les personnes de plus de 75 ans et les diabétiques.
Enfin, on estime qu’environ 10 % de la population française serait affectée par une maladie rénale sans présenter de symptômes apparents, constituant ainsi la partie invisible de l’iceberg.
Adaptation des posologies à la fonction rénale
L’insuffisance rénale impacte la pharmacocinétique de certains médicaments, car le rein joue un rôle clé dans leur élimination. Lorsque la fonction rénale est altérée, les patients courent ainsi un risque accru d’accumulation des médicaments éliminés par voie urinaire, ce qui peut entraîner un surdosage et la survenue d’effets indésirables médicamenteux.
Ainsi, en cas de souffrance rénale documentée, il est donc indispensable d’adapter les doses et/ou les fréquences d’administration des médicaments éliminés par voie rénale.
Présentation du modèle de prédiction de l’exposition au médicament
CReAT utilise un modèle de prédiction pharmacocinétique développé par l’équipe universitaire « Evaluation et Modélisation des Effets Thérapeutiques du Laboratoire de Biométrie et Biologie Évolutive » de l’université Claude Bernard Lyon 1, sous la direction du Professeur Michel Tod, PU-PH, pharmacien hospitalier spécialiste en modélisation PK-PD.
À la suite d’un partenariat stratégique, entre Bimedoc, DDI Predictor (représentée par le Pr Michel Tod) et PULSALYS, Bimedoc s’est engagé à industrialiser et commercialiser CReAT.
Expression du rapport de l’aire sous la courbe pharmacocinétique (Rauc)
Lorsqu’un médicament est administré à dose réitérée, on atteint, sur le plan pharmacocinétique, un état d’équilibre caractérisé par la relation suivante : Poso = (CL/F) x Cmoy.
- Avec Poso = posologie, CL= clairance, F= biodisponibilité (fraction de la dose administrée ou du principe actif libéré par la forme pharmaceutique qui parvient sous forme inchangée dans la circulation sanguine systémique et la vitesse à laquelle se réalise ce processus), Cmoy= concentration moyenne du médicament.
- La posologie (Poso) est par exemple en mg/h, la clairance totale apparente du médicament (CL/F) en L/h et la concentration moyenne du médicament sur l’intervalle posologique (Cmoy) en mg/L.
Chez l’insuffisant rénal (IR), le but est en général d’adapter la posologie pour atteindre la même concentration Cmoy.
On a donc : Poso_IR = (CL/F)_IR x Cmoy
Il en résulte que : Poso / Poso_IR = (CL/F) / (CL/F)_IR
On peut montrer que ce rapport est égal au rapport AUC_IR / AUC, où AUC est l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques du médicament administré à la posologie (Poso) chez des sujets à fonction rénale normale, et AUC_IR est l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques du médicament administré à la même posologie (Poso) chez des sujets insuffisants rénaux.
On appelle ce rapport « Rauc » et il représente le facteur par lequel les concentrations sont multipliées chez l’insuffisant rénal si la posologie n’est pas adaptée.
Pour avoir des concentrations plasmatiques similaires à celles du sujet normorénal, il faut donc diviser la posologie par le facteur Rauc. Comme la fraction libre des médicaments peut être différente chez l’insuffisant rénal, et que l’effet dépend des concentrations libres, il faut en réalité considérer le Rauc libre.
Le modèle de l’outil CREeAT estime la valeur de Rauc libre. Le principe est le suivant : la clairance totale apparente (CL/F) est décomposée en 3 termes (clairance rénale, clairance métabolique, clairance autre).
- La variation de la clairance rénale et de la clairance métabolique en fonction de la clairance de la créatinine (CLcr) est décrite par des modèles semi-physiologiques dont les paramètres ont été ajustés pour chacune des molécules par régression non-linéaire à partir des données expérimentales publiées dans la littérature.
- La méthode d’estimation de CLcr est la formule de Cockroft & Gault, basée sur le poids idéal (1) pour éviter la surestimation du DFG chez le patient en surpoids. La clairance de la créatinine est exprimée en ml/min (donc non normalisée par la surface corporelle). La valeur normale de la CLcr (= CLcrstd) est fixée chez l’adulte à 125 ml/min. Elle n’est pas ajustée sur l’âge (chez l’adulte), afin de se conformer aux RCPs des médicaments. Lorsque CLcr est supérieur à CLcrstd = 125 ml/min, une augmentation de la posologie sera éventuellement recommandée.
Afin d’éviter de générer des alertes inutiles, et pour se rapprocher des RCPs des médicaments, les Rauc compris entre 0,67 et 1,5 donneront lieu à message présentant l’exposition prédite au médicament comme non à risque.
Mise à disposition complémentaire des recommandations des RCP des médicaments
Afin d’être exhaustif dans l’information apportée, CReAT présente également les données d’adaptation des posologies chez l’insuffisant rénal issues des RCPs des médicaments.
Les informations issues du modèle de prédiction peuvent parfois différer de celles retrouvées dans les RCPs. Cette différence repose notamment sur l’actualisation des données publiées et leur mise à jour par DDI-Predictor. En cas de discordance entre le RCP et DDI-Predictor : le choix de la source de l’adaptation est laissé à la discrétion des professionnels de santé.
Exemple ci-dessous : traitement par amoxicilline chez un patient présentant une clairance de la créatinine de 15 mL/min selon Cockroft & Gault. Le système calcul le facteur d’exposition au médicament par rapport à un individu normorénal. Ici, la concentration plasmatique en amoxicilline risque d’être multiplié par 8 pour ce patient insuffisant rénal.
Comparaison de l’outil CReAT avec les outils d’adaptation catégorielle
CReAT est le seul outil sur le marché permettant la prédiction quantitative de la variation d’exposition des médicaments chez les patients en état de souffrance rénale, se démarquant ainsi des outils historiques d’adaptation catégorielle des posologies à la fonction rénale.
Ces derniers proposent des recommandations fondées sur les RCP, des référentiels validés ou sur des données de la littérature, catégorielles, non personnalisées aux patients, sur la base de la classification des stades de l’insuffisance rénale chronique en fonction du débit de filtration glomérulaire. Ainsi, pour un même médicament, un professionnel de santé proposera :
- A un patient présentant un DFG= 30 mL/min la même adaptation posologique qu’un patient présentant un DFG= 59 mL/min.
- A un patient présentant un DFG à 29 mL/min une adaptation posologique différente qu’un patient présentant un DFG à 31 mL/min.
CReAT est aujourd’hui le seul outil :
✅ Permettant l’adaptation personnalisée des posologies par modèle de prédiction mathématique (in vivo mechanistic static model)
✅ Apportant des performances sans précédent pour les patients, notamment ceux présentant des DFG proches des bornes catégorielles de la classification d’IRC
✅ Permettant une prédiction quantitative de la variation d’exposition des médicaments y compris chez les patients hyper dynamiques rénaux (Clcreat >> 130 mL/min), proposant ainsi, le cas échéant, des augmentations de posologie
✅ Permettant, dans un contexte international, de s’affranchir des doses pouvant différer pour un même médicament dans une même indication thérapeutique.
Performances et validation scientifique de l’outil CReAT
CReAT est le seul outil d’adaptation des posologies à la fonction rénale avec un modèle de prédiction validé par des performances élevées.
Le pourcentage global de prédictions justes du Rauc, correspondant au pourcentage de Rauc prédits par le modèle, compris entre 0,67 et 1,5 fois la valeur des Rauc correspondant observés dans la littérature est aujourd’hui de : 212 /235 = 90%
Prochaines étapes
CReAT est le seul outil de prédiction quantitative de la variation d’exposition des médicaments chez les patients en état de souffrance rénale, sur le marché.
Aujourd’hui, la base de données CReAT propose 202 médicaments. L’équipe académique DDI Predictor s’engage à poursuivre l’implantation et la mise à jour de la base de données permettant de proposer plus de médicaments et d’améliorer encore la performance prédictive de l’outil.
Bientôt, CReAT sera directement intégré au système d’aide à la décision pharmaceutique Bimedoc Expert, proposant ainsi des recommandations d’adaptation des posologies au cours de la réalisation de différents actes de pharmacie clinique via la plateforme web Bimedoc (conciliation médicamenteuse, priorisation, entretiens pharmaceutiques, bilan partagé de médications).
Dans un objectif de lutte contre le fardeau de santé publique qu’est la iatrogénie médicamenteuse, et au bénéfice direct des patients, nous souhaitons que l’utilisation de CReAT se déploie au maximum auprès des professionnels de santé en ville et à l’hôpital
¹ INSERM. Insuffisance rénale – Décrypter les mécanismes de destruction du rein. Novembre 2017.
² Réseau Epidémiologie, Information, Néphrologie. Registre français des patients avec une maladie rénale chronique stade V. Rapport 2021.