Rôle des mutations génétiques dans l’ototoxicité induite par les aminosides

Les aminosides agissent en inhibant la synthèse des protéines bactériennes. Ils se fixent de manière spécifique sur l’ARN ribosomique (ARNr) 16S, situé dans la petite sous-unité 30S du ribosome bactérien, ce qui bloque l’élongation de la chaîne peptidique. Cet effet conduit à la production de protéines anormales et à la mort cellulaire (effet bactéricide). Cette affinité pour l’ARNr 16S explique leur efficacité mais également leur toxicité potentielle, notamment en cas de similitude structurelle avec l’ARNr mitochondrial humain, comme c’est le cas avec les mutations du gène MT-RNR1. Les molécules les plus utilisées par voie injectable sont l’amikacine, la gentamicine et la tobramycine.

Au début des années 1990, une équipe de Shanghai a publié l’analyse d’une cinquantaine de cas familiaux pour lesquels une transmission maternelle d’ototoxicité induite par les aminosides (OIA) avait été observée [1]. Peu de temps après, une variation du gène MT-RNR1, située sur le génome mitochondrial, a été associée à ce risque accru d’ototoxicité [2]. Le gène MT-RNR1 code pour l’ARNr 12S, un composant de la petite sous-unité du ribosome mitochondrial humain. Cette structure assure la traduction des ARN messagers codés par l’ADN mitochondrial. Les gènes du génome mitochondrial sont transmis exclusivement par la mère, car seules ses gamètes fournissent les mitochondries à l’embryon. Le développement des techniques d’analyses génétiques a permis de caractériser le gène MT-RNR1 et d’identifier les variations génétiques associées à l’OIA. Trois positions présentent actuellement un niveau de preuve significatif et portent les nomenclatures suivantes : m.1555A>G, m.1494C>T et m.1095T>C. Le mécanisme physiopathologique des variations m.1555A>G et m.1494C>T a été en partie élucidé. Ces variations entraînent une modification conformationnelle de l’ARNr 12S, augmentant son affinité pour les aminosides [3]. En effet, l’ARNr 12S muté adopte une structure proche de celle de l’ARNr 16S bactérien, cible naturelle des aminosides (figure). Parmi les 3, la variation m.1555A>G est la plus fréquente et la mieux documentée dans la littérature scientifique [4, 5]. La prévalence de ces variations en population générale varie de 1 pour 1 000 (m.1555A>G) à 1-10 pour 10 000 (m.1494C>T et m.1095T>C). La pénétrance de ces variations se définit par le taux d’OIA au regard du nombre de patients porteurs et exposés aux aminosides. Parmi les 3 variations, la pénétrance la plus élevée est attribuée à m.1555A>G avec un chiffre de surdité après l’administration d’un aminoside proche de 100 % d’après une méta-analyse [6]. La variation m.1494C>T aurait une pénétrance de l’ordre de 40 %, tandis que celle de m.1095T>C n’est pas encore définie du fait d’un nombre de familles décrites trop restreint. Par ailleurs, les variations mitochondriales peuvent survenir à différents niveaux de fréquence allélique, ce que l’on appelle l’hétéroplasmie. En effet, le gamète maternel transmet un certain nombre de mitochondries à l’œuf fécondé, chacune contenant une version du génome mitochondrial. Il est possible que seule une partie de ces mitochondries soient porteuses d’une variation de susceptibilité. De plus, des mutations dites de novo peuvent survenir après la fécondation. Il n’existe pas de données corrélant le degré d’hétéroplasmie au risque d’OIA. Enfin, chez les porteurs de variations du gène MT-RNR1, l’OIA ne dépend pas de la dose d’aminosides administrée et peut survenir dès la 1re injection. En conséquence, le STP ne permet pas de prévenir ce risque, qui ne peut être évité que par une détection génétique préalable et une substitution thérapeutique adaptée.

La possibilité de rechercher une susceptibilité à l’OIA dépend à la fois du contexte clinique et des modalités pratiques d’analyse. Plusieurs situations peuvent être distinguées. Lorsque l’administration d’aminosides peut être anticipée, des analyses moléculaires classiques peuvent être réalisées en laboratoire de biologie médicale (LBM) pour rechercher les variations du gène MT-RNR1 avant la 1re injection. C’est notamment le cas dans certaines maladies pulmonaires chroniques, comme la tuberculose multirésistante ou la mucoviscidose avec colonisation à Pseudomonas aeruginosa résistant aux antibiotiques. Ces analyses sont encadrées par une réglementation stricte : les LBM doivent être accrédités selon la norme ISO 15189, et les biologistes médicaux en charge de la validation doivent disposer d’un agrément en génétique constitutionnelle délivré par l’Agence de la biomédecine. En contexte aigu, notamment en néonatologie où les aminosides sont administrés en urgence pour couvrir un large spectre bactérien, les délais d’analyse classiques sont incompatibles avec la rapidité requise. En effet, les étapes techniques (extraction d’ADN, analyses en séries) ne permettent pas d’obtenir un résultat en temps réel. Pour répondre à ce besoin, une technique rapide de biologie délocalisée commercialisée par la société Genedrive© a été récemment approuvée par le National Institute for Health and Clinical Excellence (équivalent britannique de la Haute Autorité de santé) pour un usage en néonatologie. D’après l’étude pilote “Pharmacogenetics to Avoid Loss of Hearing” [7], ce test permet de détecter la variation m.1555A>G en 30 minutes avec une sensibilité de 100 % malgré quelques faux positifs (5/424). Il est conçu pour être réalisé au lit du patient à partir d’un prélèvement jugal. Ce type de test n’est pas encore disponible en France en 2025. Sa commercialisation nécessitera une évaluation par les autorités sanitaires, notamment via le référentiel des actes innovants hors nomenclature (RIHN 2.0) qui est le nouveau système d’évaluation des actes innovants géré par la HAS. En cas de survenue d’une ototoxicité malgré un STP rigoureux, la recherche a posteriori d’une variation MT-RNR1 peut en expliquer la cause. Cette démarche permet d’adapter les traitements futurs et d’envisager un dépistage familial comme détaillé ci-dessous. Dans le cadre d’une analyse familiale, la recherche ciblée d’une variation du gène MT-RNR1 chez les apparentés d’un sujet porteur peut être pertinente. En raison de l’usage fréquent des aminosides en milieu hospitalier, cette démarche permet d’identifier les sujets à risque avant toute exposition et d’adapter les choix thérapeutiques en conséquence. Ces analyses doivent être réalisées dans le cadre d’un conseil génétique, en tenant compte du mode de transmission exclusivement maternel des variants mitochondriaux.